Mutazioni puntiformi o delezioni del gene ATM sono presenti in circa il 25% dei casi di leucemia linfatica cronica (LLC) all’esordio e si associano a una riduzione dell’intervallo libero da trattamento e a specifiche alterazioni dei geni coinvolti nell’apoptosi e nella riparazione del DNA. Queste le conclusioni di uno studio (Guarini A. et al. Haematologica, 97:47-55, 2012) che ha analizzato in 57 pazienti con LLC lo stato mutazionale e le delezioni del gene ATM, codificante una proteina deputata alla protezione dell’integrità del genoma e che svolge un ruolo chiave nella risposta alle rotture della doppia elica del DNA..
Mutazioni puntiformi di ATM sono state identificate in 8/57 casi studiati (14%), mentre ulteriori 6 pazienti presentavano una delezione 11q, causa di inattivazione del gene ATM. I pazienti con mutazioni o delezione di ATM presentavano un intervallo libero da trattamento mediano pari a 30 mesi e 23,5 mesi, rispettivamente, verso i 64,2 mesi dei pazienti senza alterazioni del gene ATM (p = 0,0032). Un’analisi del gene expression profiling ha mostrato un profilo di espressione peculiare nei casi con mutazioni di ATM, caratterizzato da alterazioni di geni implicati nella trascrizione del segnale, nella regolazione della trascrizione, nell’angiogenesi, nell’apoptosi e nella regolazione del ciclo cellulare. Tale profilo di espressione appariva specifico per le mutazioni di ATM, indipendentemente dalle delezioni di 11q23 e dallo stato mutazionale delle IGHV.
«La maggioranza dei pazienti con mutazioni di ATM mostravano caratteristiche prognostiche sfavorevoli (quali IGHV non mutate, espressione di ZAP-70 e CD38)», scrivono gli autori della ricerca, sottolineando anche come «i geni la cui espressione viene alterata appaiono differenti nei pazienti con delezioni e con mutazioni del gene ATM, suggerendo che differenti meccanismi biologici possono essere coinvolti nel danneggiamento del pathway di ATM in questi due eventi, pur portando a un simile effetto clinico negativo». I risultati di questo studio identificano le alterazioni del gene ATM come la più frequente anomalia genetica sfavorevole nella LLC, suggerendo la necessità di inserire l'analisi genetica di ATM nella stratificazione prognostica dei pazienti con LLC e nelle decisioni terapeutiche.