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Intervista prof.sa Camaschella

Review: Regolazione del metabolismo del ferro

AUTORE

(7/6/2011)


I due sistemi di regolazione del metabolismo del ferro, sistemico e intracellulare, con le reciproche interazioni e le implicazioni per la patologia umana, sono al centro di una estesa review pubblicata su Cell (Hentze MW et al. 2010, 142:24-38).

Sulla base delle conoscenze acquisite negli ultimi 10 anni, che hanno rivoluzionato la nostra visione dei meccanismi di controllo del metabolismo di questo costituente essenziale dell’organismo, gli autori rivedono e illustrano i sistemi molecolari implicati nell’assorbimento, l’utilizzazione e l’omeostasi del ferro sistemico, con una particolare attenzione per il ruolo centrale giocato dalle proteine epcidina e ferroportina, così come l’omeostasi del ferro intracellulare, basata su proteine regolatorie del ferro in grado di legarsi a elementi ferro-sensibili su specifici RNA messaggeri.
 
Le alterazioni del metabolismo del ferro sono alla base di molte patologie, in primo luogo i vari tipi di emocromatosi e molte forme di anemia, ma non solo. L’ampliamento delle conoscenze sulle basi molecolari dell’omeostasi di questo elemento sta facendo emergere un potenziale ruolo del ferro in molti altri campi, dall’aterosclerosi alle neoplasie. Nuove possibilità terapeutiche, basate in primo luogo sull’utilizzo di agonisti e antagonisti dell’epcidina, sono prevedibili in un prossimo futuro, con possibili ricadute in ambiti molto vasti della patologia umana.
 
Fonte: Cell
 
 


La prof.ssa Clara Camaschella

Per ben comprendere tutte le implicazioni che il metabolismo del ferro ha nelle fisiopatologia del nostro organismo e come si tratti di un sistema complesso e straordinariamente affascinante, ecco una breve Intervista con la prof.ssa Clara Camaschella, autrice e ultimo nome della review.
 
 
La prof.ssa Camaschella è professore ordinario di Medicina Interna presso l’Università Vita - Salute San Raffaele di Milano da circa 6 anni, dopo una carriera svolta all’Università di Torino, prima presso l’Ospedale Molinette, poi al San Luigi di Orbassano. Si è sempre interessata delle patologie dei globuli rossi, inizialmente delle emoglobinopatie e delle talassemie e, da circa 15 anni, si  occupa principalmente del metabolismo del ferro e patologie correlate.
 
Prof.ssa Camaschella, come è arrivata ad interessarsi del ferro?
In realtà non mi sono spostata molto dai miei studi sull’emoglobina, che contiene ferro e rappresenta anzi la principale proteina che utilizza questo elemento nel corpo umano. Metabolismo dell’emoglobina e metabolismo del ferro sono strettamente intrecciati nel nostro organismo.
 
Cosa l’ha attratta nel ferro?
Le mie ricerche sulle talassemie al tempo avevano concluso un ciclo, dopo che avevamo elencato i difetti molecolari implicati in queste malattie dell’emoglobina  applicando le nuove tecnologie del DNA ricombinante, e contemporaneamente, avendo cambiato ospedale, mi trovavo davanti molti pazienti con patologie epatiche ed emocromatosi, una malattia da accumulo di ferro allora completamente ignota nelle sue cause e patogenesi. Abbiamo quindi pensato di applicare i metodi molecolari utilizzati per lo studio della talassemia all’emocromatosi, una strategia che si è rivelata vincente e che mi ha portato a studiare il metabolismo del ferro. Pur non avendo clonato noi il primo gene implicato nell’emocromatosi (il gene HFE, il cui deficit è responsabile della maggioranza delle forme di emocromatosi ereditaria), abbiamo identificato molti difetti molecolari implicati in questa patologia a origine genetica, identificando il locus dell’emocromatosi giovanile e il gene dell’emocromatosi di tipo 3 e identificando mutazioni dell’epcidina in alcuni pazienti affetti da forme giovanili
 
L’emocromatosi è una patologia caratterizzata da un eccessivo accumulo di ferro…
Esatto. Nelle forme ereditarie, i difetti genetici che sono alla base della malattia hanno come effetto proprio quello di alterare il normale metabolismo del ferro, danneggiando i meccanismi che normalmente ne regolano l’assorbimento e l’utilizzo e provocando un accumulo di questo elemento, dannoso per i tessuti, in primo luogo nel fegato. Essendomi nel 2004 spostata al San Raffaele di Milano, ho iniziato ad indagare la parte più propriamente metabolica del ferro, cercando di stabilire l’esatta funzione delle proteine codificate dai geni che avevamo individuato come alterati nei pazienti con emocromatosi.
 
Vuole dirci due parole su questa patologia?
La malattia, anche se ereditaria, si manifesta in genere negli adulti soprattutto maschi con alterazioni della funzione epatica per l’accumulo di ferro. Il fegato è l’organo più colpito e, se non trattato il paziente può sviluppare cirrosi ed anche tumori epatici. Altre complicanze come diabete, disturbi endocrini, cardiopatia, artropatia sono più rari. Tutti i danni sono prevenibili se si rimuove il ferro in eccesso, in genere mediante salassi regolari. Oggi conosciamo molto bene i difetti genetici dell’emocromatosi: sappiamo che la forma classica è dovuta a mutazioni del gene HFE, sappiamo anche diagnosticare molto bene questa malattia a livello molecolare, ma conosciamo ancora poco delle funzioni del gene HFE stesso, anche se sappiamo che è implicato nella regolazione dell’epcidina. Il clonaggio del gene di quest’ultima proteina è stato molto importante per comprendere la funzione dei geni implicati nell’emocromatosi. Oggi infatti sappiamo che tutte le forme di emocromatosi hanno un difetto, geneticamente determinato a livello di vari geni, nella produzione di epcidina.
 
Vuole dire che le emocromatosi ereditarie sono malattie da mancanza di epcidina?
Si può fare un parallelismo col diabete, malattia dovuta alla mancanza di insulina. In tutte le forme di emocromatosi vi è un deficit di epcidina, nel senso di una totale mancanza o di un riduzione relativa rispetto alla quantità di ferro presente nell’organismo. L’epcidina si è quindi rivelata essenziale nella regolazione sistemica del ferro e nella malattia emocromatosica. E non soltanto in quella. Altre patologie in cui questa proteina è implicata sono le cosiddette iron-loading-anemia, cioè le anemia che portano a un assorbimento eccessivo di ferro, come alcune forme di talassemia, in cui c’è uno spegnimento secondario della funzione dell’epcidina. E inoltre esistono malattie legate ad un eccesso di epcidina, come le patologie infiammatorie croniche che portano ad anemia (in cui si assiste ad un aumento della produzione di epcidina, con conseguente riduzione dei livelli sistemici di ferro e anemia). Infine, vi sono delle forme di eccesso di epcidina geneticamente determinate, come la cosiddetta IRIDA (iron-refractory iron deficiency anemia), una forma di anemia refrattaria al ferro ereditaria piuttosto rara.
 
L’epcidina è quindi una proteina regolatoria del ferro che è al centro di almeno quattro gruppi di patologie: le malattie da deficit di epcidina congenite e acquisite e le malattie da eccesso di epcidina congenite e acquisite. Eppure era una proteina sconosciuta fino a pochi anni fa…
L’epcidina è stata identificata nel 2001. Da allora le scoperte su questa proteina si sono moltiplicate: si sa che è centrale nella regolazione del ferro sistemico e che agisce inibendo l’attività della ferroportina, la quale è necessaria per l’assorbimento sistemico del ferro assunto con la dieta. In presenza di elevati livelli di ferro la produzione di epcidina viene incrementata tramite tutta una serie di proteine regolatorie fra cui i geni che sono implicati nelle emocromatosi, come HFE. Al contrario, in caso di carenza di ferro, i livelli di epcidina diminuiscono, così da permettere alla ferroportina di svolgere la sua funzione e incrementare l’assorbimento intestinale di ferro.
 
Venendo agli aspetti clinici, è possibile dosare l’epcidina nei pazienti affetti da malattie del ferro?
Esistono al momento tecnologie diverse, basate su spettrometria di massa o Elisa, non ancora standardizzate e non ancora disponibili in commercio. Esistono kit che possono essere richiesti per scopi di ricerca, non ancora completamente validati. Quello che veramente occorrerà capire è quando realmente serva dosare l’epcidina e in quali pazienti. Sicuramente può essere utile dosare l’epcidina nei pazienti con sospetta IRIDA, in cui il riscontro di un’epcidina anormalmente elevata in uno stato anemico può essere dirimente per la diagnosi.
 
Queste nuove conoscenze sul metabolismo del ferro e sul ruolo dell’epcidina, hanno aperto nuove possibilità terapeutiche?
Diversi gruppi stanno attualmente lavorando per cercare di produrre agonisti o antagonisti dell’epcidina, potenzialmente utili nei casi di deficit o di eccesso, rispettivamente, della proteina. Una possibilità sarebbe quella di produrre in vitro l’intera molecola di epcidina, procedura però piuttosto difficile per la complessità di questa proteina. Si sta cercando quindi di sintetizzare delle mini-epcidine, composte solo dalla parte funzionale della molecola, quella che si lega alla ferroportina. Altri sistemi sarebbero quelli di inibire l’epcidina quando è eccessiva, interferendo col suo legame con la ferroportina, oppure di agire sulle diverse vie di attivazione. Esiste anche un anticorpo monoclonale che blocca la funzione dell’epcidina, che è stato sperimentato in un modello murino di anemia da infiammazione cronica con risultati promettenti. Si tratta però di studi tutti ancora alla fase in vitro o in modelli animali.
 
Per concludere, prof.ssa Camaschella, pensa che in futuro le recenti scoperte sul ferro avranno implicazioni anche per  patologie non direttamente collegate con i globuli rossi?
Sicuramente. Il ferro è indispensabile per tutte le cellule e dannoso se presente in eccesso. Vi sono diversi dati sperimentali sul danno da accumulo del ferro nei tessuti cerebrali in alcune forme di neurodegenerazione e alcuni studi dimostrerebbero come i macrofagi carichi di ferro possano depositarsi nelle placche aterosclerotiche, favorendo la formazione e l’evoluzione dell’ aterosclerosi. Altre patologie in cui il ferro potrebbe essere coinvolto comprendono il mieloma multiplo (in cui l’IL6, in grado di stimolare l’epcidina, è elevata) e forme di tumori solidi (come il tumore della mammella, in cui del tutto recentemente il rapporto tra l’espressione di epcidina e ferroportina è stato proposto come fattore prognostico). Non c’è dubbio che con il progredire delle nostre conoscenze sul ferro otterremo nuove indicazioni su molte patologie.
 
Ringraziamo la prof.ssa Camaschella e rimandiamo alla bella e completa review su Cell alla scoperta della regolazione del ferro sistemico (di cui abbiamo brevemente parlato nel corso di questa intervista) e del ferro cellulare.
 
 

© 2007-2014 Clinica Ematologica dell'Universitą di Roma "La Sapienza" Ver. 6.4.1 del 17/12/2014 by Sinaptica IT S.r.l.
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