LITERATURE
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Molecular profiling per i linfomi T periferici
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Review: Regolazione del metabolismo del ferro
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Nuovi bersagli terapeutici per le LAL dell’adulto
4/10/2010
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Commento della Dr.sa Chiaretti

Nuovi bersagli terapeutici per le LAL dell’adulto

AUTORE

(4/10/2010)


La prognosi ancora spesso poco favorevole di molte forme di leucemia acuta linfoide (LAL) dell’adulto richiede lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici in grado di superare i trattamenti chemioterapici attuali. In uno studio pubblicato su Cancer (Messina M et al. 2010, 116:3426-37) le tecniche di gene expression profiling (GEP) sono state utilizzate per individuare alterazioni specifiche dell’espressione di tirosin-chinasi nelle differenti forme della malattia e testare quindi l’efficacia terapeutica di agenti inibitori tirosin-chinasici di nuova generazione.
 
Studiando campioni di midollo osseo provenienti da 133 pazienti adulti con LAL alla diagnosi, gli autori sono stati in grado di identificare diversi geni di tirosin-chinasi che mostravano un’espressione peculiare in alcune forme di LAL, in particolare quelle a cellule B con riarrangiamento E2A/PBX, le B-LAL senza alterazioni molecolari evidenti e le LAL a cellule T. La potenziale rilevanza terapeutica delle tirosin-chinasi identificate è stata comprovata da esperimenti funzionali in vitro in cui campioni cellulari provenienti da pazienti effetti da LAL appartenenti a questi gruppi si sono rivelati sensibili all’azione di inibitori tirosin-chinasici di nuova generazione.
 
Come affermato dal prof. R. Foà, coordinatore della ricerca, nel commento allo studio apparso sul numero di luglio di Nature Reviews Clinical Oncology (Richards L. 2010, 7:357), «l’inibitore di seconda generazione dasatinib si è rivelato attivo su un ampio ventaglio di campioni provenienti da questi sottogruppi, in particolare quelli che esprimevano il maggior numero di geni di tirosin-chinasi». Questi risultati dimostrano la possibilità di un trattamento mirato con inibitori tirosin-chinasici per i pazienti affetti da LAL non Ph-positiva e aprono la via per la loro sperimentazione clinica.
 
Fonte: Cancer


Intervista alla dott.ssa Chiaretti, uno degli autori dello studio.
 
Dott.ssa Chiaretti, vuole spiegarci brevemente quale tecnica avete utilizzato per l’identificazione di tirosin-chinasi che potrebbero essere il bersaglio di terapie con inibitori tirosin-chinasici?
Abbiamo utilizzato la tecnica detta del Gene Expression Profiling (GEP), che consente, partendo da piccole quantità di RNA, di quantificare virtualmente tutto il genoma umano, identificando i geni maggiormente espressi in un campione cellulare rispetto ad un altro. In questo studio, abbiamo concentrato la nostra attenzione sui geni codificanti per le protein-chinasi, analizzando campioni provenienti da pazienti adulti affetti da LAL. In particolare, sono stati studiati 40 casi di LAL Ph+ (con riarrangiamento BCR/ABL), 5 casi con riarrangiamento ALL1/AF4, 3 con riarrangiamento E2A/PBX e 43 casi senza alterazioni molecolari evidenti. Inoltre, sono stati inclusi anche 42 casi di LAL a cellule T.
 
Che tipo di espressione delle tirosin-chinasi avete trovato?
Abbiamo trovato che i campioni leucemici provenienti da pazienti affetti da LAL T e da LAL B E2A/PBX+ erano quelli che presentavano il maggior numero di tirosin-chinasi altamente espresse, mentre, al contrario, nei casi di LAL Ph+ questo numero era molto ridotto, con l’eccezione ovviamente della tirosin-chinasi ABL. 
 
Quali inibitori avete testato in vitro e con quali risultati?
Abbiamo utilizzato test di proliferazione e di vitalità per valutare l’efficacia in vitro dell’imatinib, che aveva essenzialmente la funzione di controllo interno, e del dasanitib. Quest’ultimo è un inibitore di seconda generazione, caratterizzato da una certa aspecificità e dalla capacità di riconoscere un maggior numero di target. In effetti, esso si è rivelato efficace su tutti i sottogruppi analizzati, con l’eccezione dell’ALL1/AF4+, e specialmente sulle LAL senza alterazioni molecolari e sui casi con riarrangiamento E2A/PBX (che presentano anche il più ampio numero di tirosin-chinasi maggiormente espresse).
 
Quale potrebbe essere il prossimo passo verso la sperimentazione clinica di questi agenti?
Abbiamo intenzione di estendere i test funzionali di efficacia in vitro utilizzando un campione più vasto di pazienti, allo scopo di valutare la possibilità di passare ad una sperimentazione clinica. Questo significherebbe la possibilità di estendere l’utilizzo degli inibitori delle tirosin-chinasi anche ad altri sottogruppi, oltre le forme BCR/ABL+ dove l’imatinib ha già permesso di ottenere risultati importanti.


© 2007-2014 Clinica Ematologica dell'Università di Roma "La Sapienza" Ver. 6.4.1 del 17/12/2014 by Sinaptica IT S.r.l.
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