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Molecular profiling per i linfomi T periferici
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Studio diagnostico di fase 3

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Roma, 8 marzo 2012

Riunione AIRC Progetto 5x1000

AUTORE

(24/6/2013)


Nella giornata dell’8 marzo 2012, a Roma, presso l’Istituto di Ematologia dell’Università “Sapienza”, ha avuto luogo la riunione dei gruppi coinvolti nel Progetto denominato “Genetics-driven targeted management of lymphoid malignancies”, dedicata alla presentazione dei risultati ottenuti fino ad oggi e degli sviluppi previsti.

Finanziato dall’AIRC (Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro) nell’ambito del Programma Speciale di Oncologia Molecolare Clinica, bandito grazie alle risorse derivanti dal contributo 5 x 1000, il Progetto vede la partecipazione di 5 gruppi italiani (Università di Perugia, guidato dal Prof. Brunangelo Falini, Università di Bologna, guidato dal Prof. Stefano Pileri, Università di Novara, sotto la guida del Prof. Ginaluca Gaidano, Università di Torino, coordinato dal Prof. Giorgio Inghirami e Istituto Superiore di Sanità di Roma, guidato dal Dott. Filippo Belardelli), oltre a quello dell’Università “Sapienza” di Roma, guidato dal Prof. Robin Foà, che è anche il coordinatore dell’intero progetto. Il progetto di ricerca, approvato da una commissione di 20 revisori stranieri, partito nel giugno del 2010 con un orizzonte temporale di 3-5 anni, è adesso arrivato alla seconda metà del secondo anno. La riunione di Roma ha visto la partecipazione, accanto ai group leader ed ai ricercatori coinvolti nel lavoro scientifico, di due advisor esterni, tra i massimi esperti mondiali di leucemie acute linfoidi, leucemia linfatica cronica e linfomi, - il Prof. Dieter Hoelzer (Frankfurt) ed il Prof. Emili Monserrat (Barcelona) - e dei rappresentanti della Direzione Scientifica dell’AIRC, la Dott.ssa Lisa Vozza e la Dott.ssa Laura Galbiati.


Nel corso della giornata, ricca di dati scientifici e discussioni, sono stati presentati i risultati ottenuti fino ad ora dai diversi gruppi di ricerca e gli sviluppi su cui si è attualmente al lavoro. Nel corso della sua introduzione, il Prof. Foà ha sottolineato come il progetto abbia prodotto fino ad oggi più di 50 pubblicazioni, su riviste che includono Nature, Nature Genetics, The New England Journal of Medicine, The Journal of Experimental Medicine e Blood. Successivamente, sempre attraverso un coordinamento del Prof. Foà, sono stati illustrati dai responsabili e dai ricercatori coinvolti nei diversi gruppi i risultati scientifici ottenuti finora: una scaletta fitta e densa di dati di alto livello, che ha mostrato punto per punto quanto è stato fatto per i diversi filoni di ricerca presenti nel progetto.
 
Di natura prettamente traslazionale, il progetto complessivo è focalizzato sulla possibilità di applicare le moderne metodiche di analisi genetica allo studio di pazienti con neoplasie linfoidi acute e croniche, secondo due principali filoni di ricerca: l’identificazione di target farmacologici innovativi degli inibitori conosciuti delle tirosin-chinasi, i cosiddetti TKI, con l’obbiettivo finale di arrivare a protocolli di fase 1-2 di sperimentazione degli inibitori in alcuni linfomi o nelle leucemie linfoidi acute, e la scoperta di nuove mutazioni implicate nella trasformazione tumorale nelle neoplasie linfoidi, utilizzando le innovative tecnologie di sequenziamento dell’intero genoma (WES, whole exome sequencing). I dati presentati dai diversi gruppi hanno mostrato i significativi risultati ottenuti in tutti gli ambiti del progetto, grazie soprattutto alla stretta collaborazione fra le varie unità ed alla possibilità di mettere a punto ed utilizzare congiuntamente metodiche molecolari all’avanguardia e quindi molto costose.
 
Nell’ambito della leucemia linfatica cronica (LLC) sono stati illustrati i risultati ottenuti con il WES, che evidenziano il coinvolgimento di geni non precedentemente noti in questa patologia, tra i quali NOTCH1, SF3B1 e BIRC3. L’identificazione degli stessi potrebbe: 1) consentire nel prossimo futuro di definire un nuovo algoritmo gerarchico prognostico che preveda l’integrazione delle lesioni genetiche e le mutazioni identificate mediante WES; 2) comprendere i meccanismi associati alla refrattarietà; e 3) designare nuovi approcci terapeutici.
Nell’ambito delle leucemie acute linfoidi (LAL) a derivazione dalla cellula B senza alterazioni molecolari note, sono stati presentati i risultati preliminari, ottenuti mediante WES, dei 2 obiettivi del progetto: 1) il paragone di campioni di LAL alla diagnosi e alla recidiva, al fine di identificare mutazioni che insorgono alla recidiva); 2) paragone di LAL nelle diverse fasce di età (bambini, adolescenti, adulti) al fine di identificare mutazioni che siano specifiche dei diversi sottogruppi di età, che potrebbero essere responsabili del diverso andamento clinico, che, come noto è assai favorevole nel bambino, mentre è più infausto nell’adulto.
Inoltre, sono stati descritti i diversi approcci utilizzati per analizzare il linfoma di Hodgkin, patologia il cui studio è inficiato dall’esiguità del numero di cellule patologiche (le cosiddette cellule di Reed-Sternberg).
Nell’ambito dei linfomi T periferici (PTCL) e dei linfomi anaplastici a grandi cellule (ALC) si è evidenziato il ruolo del PDGRFa,  che viene attivato mediante un meccanismo autocrino e che a sua volta attiva STAT1 e STAT5. Sono stati altresì presentati i dati di profilo di espressione genica e microRNA, e si sta mettendo a punto una piattaforma Illumina per il WES presso il gruppo di Bologna.
Uno studio collaterale coordinato dal gruppo di Perugia, e che ha coinvolto altri gruppi del consorzio, ha permesso di identificare una nuova lesione genetica – BRAF – presente in tutti i casi di hairy cell leukemia classica. Questo significativo risultato apre importanti prospettive sia diagnostiche che terapeutiche.
Infine, è stato possibile, per le diverse patologie, generare modelli murini umanizzati, utili per una migliore comprensione della patogenesi delle stesse e per la messa a punto di strategie terapeutiche ottimali.


Il Prof. Hoelzer ed il Prof. Montserrat, oltre a dare validi consigli sul proseguimento dell’attività del consorzio, hanno voluto sottolineare l’innovatività del progetto, oltre alla bontà dei risultati e delle importanti implicazioni cliniche che già sono emerse.
 
Alla fine della giornata, il Prof. Foà ha voluto ancora una volta sottolineare la stretta integrazione tra i diversi gruppi del consorzio, il vero valore aggiunto di questa iniziativa, e la natura traslazionale dell’intero progetto. A meno di due anni dall’inizio del progetto sono già stati ottenuti risultati che hanno evidenti implicazioni cliniche, in termini di diagnosi, prognosi e prospettive terapeutiche. In quest’ottica, il Prof. Foà ha poi illustrato gli sviluppi futuri del lavoro alla luce di quanto realizzato fino ad oggi, sui quali i gruppi – in sinergia - sono già attivamente impegnati, nelle diverse patologie inserite nel progetto (leucemie linfoidi acute, leucemia linfatica cronica, hairy cell leukemia ed i linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin) e che, secondo la natura traslazionale del progetto, includono anche la partenza di studi di fase I-II con inibitori di nuova generazione.
 
Quale strumento per poter seguire l’evoluzione del progetto “Genetics-driven targeted management of lymphoid malignancies”, è stato anche creato un sito web dedicato, in cui consultare i gruppi e i ricercatori coinvolti nella ricerca, il progetto originario, i risultati ottenuti e le pubblicazioni prodotte. Il sito sarà presto pubblico.
 
Alla fine di questa estremamente stimolante giornata, il Prof. Foà ha voluto sottolineare che quanto è stato fatto ed è in divenire non sarebbe stato possibile senza il contributo dell’AIRC, che – attraverso il Programma Speciale di Oncologia Molecolare Clinica 5 x 1000 – ha voluto per la prima volta in Italia garantire a consorzi di elevato profilo scientifico finanziamenti congrui e soprattutto di lunga durata. I risultati ottenuti dimostrano che attraverso questa lungimirante strategia è possibile nel nostro paese competere ai massimi livelli e permettere la crescita di giovani di elevato profilo che saranno la linfa vitale di un futuro prossimo ed la indispensabile garanzia di continuità.
 

© 2007-2014 Clinica Ematologica dell'Universitą di Roma "La Sapienza" Ver. 6.4.1 del 17/12/2014 by Sinaptica IT S.r.l.
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